Auf dem Mulholland Drive, der sich hoch oben ueber Los Angeles durch die Hollywood Hills schlaengelt und bei Tag eine atemberaubende Aussicht bietet, gleitet eine dunkle Limousine lautlos durch die Stille der Nacht. Ploetzlich stoppt der Wagen, der Chauffeur richtet eine Waffe auf die namenlose Schoenheit im Fond des Fahrzeugs. Doch noch bevor er abdruecken kann, kollidiert ein entgegenkommendes Auto mit der Limousine und die Unbekannte kann entkommen. Aeusserlich ist sie nahezu unverletzt, doch hat sie bei dem Unfall ihr Gedaechtnis verloren. Ziellos irrt sie durch die Strassen und findet schliesslich in einer leerstehenden Wohnung Unterschlupf. Nur wenig spaeter taucht eine weitere junge Frau auf: Betty Elms (Naomie Watts), die von Kanada nach L.A. gereist ist, um in der Traumfabrik Hollywoods als Filmschauspielerin zu beginnen. Waehrend die nichts ahnende Betty und die geheimnisvolle Fremde, die sich kurzerhand Rita nennt, das Haus teilen, gehen auch an anderen Schauplaetzen der Stadt unerklaerliche Dinge vor sich. Da ist ein Auftragskiller, dem die Situation unter grotesken Umstaenden entgleitet und ein weiterer Zeitgenosse, der von finsteren Vorahnungen geplagt wird auf dem Parkplatz eines Restaurants dem Boesen ins Auge sieht. Und schliesslich ist da auch noch der Erfolgsregisseur Adam Kesher (Justin Theroux), dessen Leben sich durch die Drohungen bizarrer Finanziers gravierend aendert und der zum ersten Mal mit seiner eigenen Machtlosigkeit konfrontiert wird. Zur gleichen Zeit versuchen Rita und die gutherzige, stets hilfsbereite Betty, die mit einer schauspielerischen Glanzleistung den Eintritt in die Welt des Films geschafft hat, das Geheimnis um die verlorene Identitaet Ritas zu lueften, stossen bei ihren Nachforschungen aber auf mehr Fragen als Antworten. Die unterschiedlichen Handlungsstraenge beginnen sich miteinander zu verweben, Identitaeten werden austauschbar und ein geheimnisvoller blauer Schluessel kuendet von verborgenen Wahrheiten... Ein Meisterwerk des Thrills und Suspense, fuer das David Lynch mehrfach international ausgezeichnet wurde, unter anderem fuer die Beste Regie 2002 in Cannes.
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